Мексикор® - Область применения кардиология. Лечение нестабильной стенокардии, стабильной стенокардии, ИБС, инфаркта миокарда, атеросклероза, гипертонии.
Главная Статьи по кардиологии Статьи по кардиологии 2002 - 2007 гг.
  Публикации  Статьи

Рязанский медицинский вестник. -2004, -№21(161), -С.14-18

КАРДИОПРОТЕКТОРЫ МЕКСИКОР И ЭМОКСИПИН ПРИ ЛЕЧЕНИИ ИБС И ГИПЕРТОНИЧЕСКОГО КРИЗА


В.Ю. Полумисков, А.П. Голиков, В.П. Михин, С.А. Бойцов, М.М. Лукьянов, Б.В. Давыдов, Д.В. Руднев, А.А. Фролов, Е.Н. Богословская

Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва
Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ, Москва
Курский государственный медицинский университет, Россия



В последние годы в рамках медикаментозной коррекции ИБС все большее значение придается миокардиальной цитопротекции, поскольку известно, что возможность влияния с помощью препаратов гемодинамического механизма действия на работу сердца и коронарный кровоток ограничена [1]. Подтверждением признания этого подхода является включение этой группы препаратов в рекомендации Американской ассоциации сердца и Европейского общества кардиологов.

Миокардиальные цитопротекторы (кардиопротекторы) позволяют, с одной стороны, оптимизировать энергообмен миокарда в условиях выраженной ишемии, что повышает его жизнеспособность. С другой стороны, большинство кардиопротекторов обладает антиоксидантными свойствами, что делает их незаменимыми в борьбе с последствиями окислительного стресса, развивающегося при реперфузии зоны ишемии как в результате фибринолиза, так и вследствие увеличения коллатерального кровообращения на фоне антиангинальной терапии. Антиоксидантный эффект позволяет уменьшить образование в тканях и крови активных форм кислорода и перекисных радикалов, которые в условиях недостаточности эндогенной антиокислительной системы оказывают прямое повреждающее действие на кардиомиоциты, способствуют аритмогенной активности миокарда, активируют прокоагулянтную систему крови [2] и ускоряют деградацию эндотелиального NO [3], обеспечивающего вазодилатацию, снижают антиангинальную эффективность нитратов [4].

До недавнего времени среди препаратов претендующих на эту роль доказанную эффективность у больных с хроническими формами ИБС показал только триметазидин (предуктал), однако результаты его применения у 19725 больных острым инфарктом миокарда (ИМ) не подтвердили ожидаемого положительного влияния препарата на прогноз у больных ИМ. Дальнейший поиск привел к появлению новых миокардиальных цитопротекторов, среди которых особый интерес представляют отечественные антиоксиданты - кардиопротекторы из группы производных 3-оксипиридина Эмоксипин и Мексикор®(соответственно, гидрохлорид и сукцинат метилэтилпиридинола), обладающие комплексным воздействием на основные звенья ИБС. Принципиальным отличием мексикора от эмоксипина и предуктала является его способность активировать сукцинатдегидрогеназный путь окисления глюкозы [5], что переключает клеточный метаболизм в условиях гипоксии на более кислород-сберегающее направление энергообмена, нежели триметазидин, блокирующий митохондриальное бета-окисление жирных кислот и способствующий их накоплению в клетке [6]. Мексикор, как и эмоксипин, обладает выраженной антиоксидантной активностью [7], что позволяет при его использовании уменьшить клинические проявления окислительного стресса, как при неотложной кардиологической патологии, так и при стабильной стенокардии напряжения.

Цель работы - изучить эффективность применения антиоксидантов (АО)-кардиопротекторов эмоксипина и мексикора в терапии острого коронарного синдрома (ОКС), хронических форм ИБС и гипертонического криза (ГК) на фоне традиционной терапии этих заболеваний.

Общая характеристика больных и методов исследования
Клиническое изучение указанных препаратов выполнено путем открытых, рандомизированных в параллельных группах исследований. Количество больных крупноочаговым инфарктом миокарда (ИМ) леченых АО-кардиопротекторами составило 130 чел (средний возраст 54,2±1,3 года), стабильной стенокардией напряжения II-III ФК (ССН) 28 чел (длительность заболевания 3,8±0,6 года, средний возраст 54,7±3,5 г), нестабильной стенокардией (НС) 78 чел (средний возраст 50,8±1,5 г.); АО-терапия гипертонического криза (ГК) проведена у 42 больных (средний возраст 57,0±1,1 лет). Контрольные группы составили 140, 24, 98 и 77 пациентов с соответствующей патологией, по основным клинико-анамнестическим параметрам репрезентативных больным основных групп. Комплексное обследование больных включало в себя (в зависимости от вида заболевания и задач исследования): оценку величины ИМ (ЭхоКГ и/или прекордиальная электрокардиотопография), центральной гемодинамики и сократительной функции сердца (ЭхоКГ, интегральная реография); газообмена, анализ нарушений ритма и проводимости (холтеровское мониторирование); суточное мониторирование АД. У больных ССН дополнительно оценивали физическую толерантность методом парных велоэргометрий с расчетом пороговой мощности.

У всех больных производили определение липидного профиля крови; продуктов ПОЛ - малонового диальдегида (МДА) и диеновых конъюгатов (ДК); а также оценку состояния эндогенной АО системы с расчетом коэффициента «K», отражающего баланс перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы [10]. Активность ключевого АО фермента крови - глютатионпероксидазы (ГПО) в эритроцитах больных ССН оценивали по методу [8] в модификации [9].

Полученные результаты обработаны с использованием разностного метода Стьюдента, критериев χ2и одностороннего критерия Фишера.

Результаты и обсуждение
I. Влияние АО-кардиопротекторов на ПОЛ и эндогенную АО-систему у больных ИБС и ГК

Таблица №1.

Состояние параметров свободнорадикального окисления липидов крови больных ИБС на фоне антиоксидантной терапии (M±m)
Таблица №1. Состояние параметров свободнорадикального окисления липидов крови больных ИБС на фоне антиоксидантной терапии (M±m)
Примечание:
* статистически значимые отличия (р<0,05) показателей от нормы;
** межгрупповые статистически значимые отличия (р<0,05)

Как видно из данных представленных в таблице 1, интенсификация процессов ПОЛ (нарастание в плазме крови ДК и МДА) и недостаточность эндогенной АО-системы (увеличение коэффициента «К», снижение активности ГПО) наблюдается при всех формах ИБС и кризового течения гипертонической болезни, достигая максимальной степени выраженности при развитии острого ИМ. Однако, если у больных ССН и НС дисбаланс ПОЛ/АОС обусловлен главным образом недостаточностью систем ферментативной и неферментативной антиоксидантной защиты (гипоантиоксидантемией) и гиперлипопероксидемией [4], то у больных ГК и ИМ существуют иные механизмы активации ПОЛ, углубляющие дисбаланс про- и антиоксидантных систем. Ранее нами было установлено [11], что в остром периоде ИМ активация ПОЛ зависит преимущественно от выраженности стресс-реакции и степени артериальной гипоксемии и опосредована в первую очередь нарушениями газообмена в малом круге кровообращения и выраженностью лейкоцитарной реакции. В подостром периоде и в фазу рубцевания ИМ появление повторного пика интенсификации ПОЛ связывается с явлениями недостаточности кровообращения (циркуляторной гипоксией) и аутоиммунной реакцией организма в ответ на активацию репаративных процессов, а также с истощением компенсаторных возможностей эндогенной АО-системы. По-видимому, именно циркуляторная гипоксия (следствие острой застойной левожелудочковой недостаточности) и выраженная стресс-реакция, как правило, сопровождающие течение крупноочагового ИМ и осложненного ГК, являются теми факторами активации ПОЛ, которые определяют необходимость включения АО-кардиопротекторов в комплексную терапию острого ИМ.

Использование эмоксипина и мексикора в комплексной терапии изучаемых заболеваний оказывало выраженное положительное влияние на уровень продуктов ПОЛ и состояние баланса ПОЛ/АОС (Таблица 1), причем антиоксидантная активность апробированных синтетических АО-кардиопротекторов, оцениваемая по содержанию ДК и МДА в плазме крови и коэффициента «К», была у обоих препаратов практически одинаковой.

II. Мексикор в комплексной терапии стабильной стенокардии напряжения
Обследовано 2 рандомизированные группы мужчин (52 чел, 42-59 лет), больных ССН II-III ФК, длительно (более 6 мес.) принимающих пролонгированные нитраты. На фоне продолжающейся терапии нитратами, больные в течение 2-х мес принимали мексикор (метилэтилпиридинола сукцинат) в капсулах по 0,3 г/сут (28 больных). В контрольную группу вошли 24 больных принимавших плацебо. У больных до начала терапии, к концу 1-го и 2-го мес лечения, через 1 и 2 мес после окончания приема мексикора проводилось суточное холтеровское мониторирование с оценкой частоты, продолжительности периодов ишемии и суммарного интеграла смещения сегмента ST, а также отношение суточного количества болевых/безболевых периодов ишемии; методом парных велоэргометрий оценивали физическую толерантность с расчетом пороговой мощности (ПМ) и объема выполненной работы (ВР) на последнем этапе нагрузки.

В исходном состоянии на фоне антиангинальной терапии нитратами как в основной, так и в контрольной группах отмечена сниженная толерантность к физической нагрузке (ПМ - 84,6±7,9 вт и 81,7±6,2 вт, соответственно), частота периодов ишемии в основной и контрольной группах составляла 8,1±0,4 и 8,7±0,4 в сут, их продолжительность соответственно 780,7±22,1 сек/сут и 840,7±27,2 сек/сут, суммарный интеграл смещения сегмента ST - 197 ±5,1мв х сек/сут и 211,4±6,9 мв х сек/сут. Отношение болевых/безболевых периодов ишемии в сутки в основной группе составило 1,76±0,11, контрольной - 1,97±0,13. Полученные результаты свидетельствовали о недостаточной антиангинальной эффективности потребляемых больными нитратов.

Анализ результатов применения мексикора в сочетании с пролонгированными нитратами показал, что в группе больных, получавших мексикор, наблюдалось статистически значимое повышение ПМ: к 1-му мес - на 32,3%, ко 2-му мес - на 37,4 % (р<0,05) в сравнении с исходным уровнем и при сравнении с контрольной группой (по критерию c2, р<0,05). После отмены препарата величина ПМ сохранялась на уровне достоверно (р<0,05) превышающем исходный. Объем выполненной работы (ВР) в результате сочетанной терапии мексикором также увеличился: к 1-му мес лечения на 48,2%, ко 2-му - на 91,8%. Через 1 мес после отмены мексикора на фоне продолжающегося приема нитронга ВР превышала исходный уровень на 23,1%, через 2 мес. - на 26,3%. С 1-го мес сочетанной терапии мексикором отмечено уменьшение частоты (на 39,6% к 1-му, на 55,4% ко 2-му мес) и продолжительности (на 57% к 1-му, на 67,8% ко 2-му мес) периодов ишемии при холтеровском мониторировании. В результате 2-х мес терапии мексикором соотношение числа болевых и безболевых периодов ишемии существенно уменьшилось (на 24,0%, по критерию χ2, р<0,05) и составило 1,33+0,08, в контрольной группе значение указанного параметра не изменилось (1,82+0,13). За период лечения мексикором сократилась величина суммарного интеграла депрессии ST за сутки (на 67,1%), причем указанные параметры сохранялись на достигнутом уровне и достоверно отличались от их исходных значений в течение 2-х мес после отмены мексикора.

Под влиянием терапии мексикором сократилось количество принимаемых больными таблеток нитроглицерина в неделю: к 1-му мес. на 60,8%, ко 2-му - на 70,5%.После отмены мексикора низкий уровень потребления нитроглицерина в сравнении с исходным (р<0,05) сохранялся в течение 2-х мес.

Кроме того, при длительном применении у больных ССН мексикор оказывал нормализующее влияние на соотношение про- и антиатерогенных фракций липидов крови, ощутимо снижая концентрацию ТГ и ХСЛОНП (на 16-18%), при одновременном повышении ХСЛВП на 13% (р<0,01).

Прием плацебо не отразился на величине исследуемых показателей.

Полученные результаты свидетельствуют о сокращении глубины и продолжительности ишемии на фоне приема мексикора у больных стабильной стенокардией и способности препарата сохранять эффект последействия в течение 2-х мес.

III. АО-кардиопротекторы в комплексной терапии нестабильной стенокардии
Всего обследовано 176 больных НС, 78 из которых в дополнение к традиционной комплексной терапии НС антикоагулянтами (гепарин), антиагрегантами и антиангинальными (β-адреноблокаторы, нитроглицерин в/в 3 сут) средствами получали АО-кардиопротекторы. Первым у больных с НС был использован предшественник мексикора эмоксипин (метилэтилпиридинола гидрохлорид): 20 больных получали эмоксипин в дозе 3 мг/кг/сут в/м течение 20 дней, 38 больных - 10 мг/кг/сут такое же время. Контрольную группу (1-ю) для этих больных составили 78 больных НС. В следующем рандомизированном плацебоконтролируемом исследования 20 больным НС в дополнение к стандартной терапии в течение 10 дней назначали АО мексикор в дозе 6 мг/кг/сут, контрольную группу (2-ю) составили 20 больных НС. У всех больных на 1, 3, 5 и 7-и сут проводилось суточное холтеровское мониторирование с оценкой частоты, продолжительности периодов ишемии и нарушений ритма, в крови больных оценивалось содержание продуктов ПОЛ и рассчитывали коэффициент «К».

На фоне комбинированной терапии у больных 1-ой контрольной группы улучшение состояния с регрессом стенокардии и нормализацией ЭКГ отмечалось у 78% больных. Нефатальный ИМ развился у 6% пациентов, приступы стенокардии покоя и низкая толерантность к физической нагрузке сохранялись у 10%. Всего в 1-ой контрольной группе умерло 6 пациентов (6%). Терапия эмоксипином способствовала улучшению клинического течения НС, причем достаточно четко прослеживалась дозозависимость эффекта. Так, полная стабилизация состояния отмечена соответственно у 80 и 86% больных, и она наступала сравнительно рано - на 2 и 3 сут (в контроле - на 5-е), ИМ в стационаре развился у 5,3% больных. Ни один больной не умер.

Мексикор также ускорял стабилизацию стенокардии и уменьшал, в сравнении с контрольной группой (2-й), суточную частоту и продолжительность периодов ишемии миокарда, эпизодов нарушений ритма, благоприятно влиял на изменение интеграла смещения ST и отношения болевых/безболевых периодов ишемии у больных нестабильной стенокардией. Указанные клинические эффекты сопровождались интенсивным снижением содержания в крови продуктов ПОЛ.

Таким образом, азотсодержащие гетероциклические фенолы эмоксипин и мексикор препятствуют увеличению концентрации липопероксидов в крови на фоне окислительного стресса у больных ССН и НС, существенно повышают антиангинальную эффективность нитратов и, в конечном итоге, улучшают клиническое течение заболевания.

IV. Применение мексикора у больных с кризовым течением гипертонической болезни
Обследовано 119 больных с ГК, ГБ 2-3 стадии. Купирование ГК проводили в/в одним из гипотензивных препаратов: эналаприлат (1,25 мг); клофелин (1 мкг); эбрантил (50 мг); дилтиазем (75 мг). Для последующей дифференцированной антигипертензивной терапии с учетом параметров центральной и церебральной гемодинамики, данных мониторирования АД использовали атенолол или метопролол, энап или моноприл, гипотиазид.

У 42 больных проводилась дополнительно терапия мексикором по схеме: 300 мг/сут в/в капельно в течение 7 дней с последующим пероральным приемом препарата по 300 мг/сут до выписки из стационара и в течение 30 сут постгоспитального периода. Контрольную группу составили 77 больных с ГК, не получавшие лечения мексикором. Группы были сопоставимы по возрасту, полу, клинико-анамнестическим данным, используемой гипотензивной терапии. Суточное мониторирование АД, бифункциональное мониторирование АД и ЭКГ, определение параметров ПОЛ выполняли на 1, 5, 10 и 40-50 сут лечения.

Уровень АД сист. и АД диаст. при поступлении в основной группе (205+29 и 112+18 мм рт. ст.) и в контрольной (203+25 и 111+16 мм рт. ст.) достоверно не отличались. Средний срок наступления полного купирования жалоб больных и стабилизации АД составил 2,6+0,2 суток в основной группе против 3,7+0,08 суток в контрольной (р<0,05). Уровень среднего утреннего АД в основной группе с 5-х по 10-е сут был достоверно меньше, чем в контрольной (Рисунок 1). Величина гипертонического индекса площади среднего АД на 10 сут лечения была достоверно меньшей в группе больных леченных мексикором (76+11 по сравнению с 121+14 мм рт. ст. x час). По данным суточного мониторирования АД и ЭКГ на 5-10 сутки лечения в группе больных, леченных мексикором реже, чем в контрольной группе имели место снижение суточного индекса АД (non-dippers) и вариабельности ритма сердца (стандартное отклонение RR интервала <100 мс): соответственно 35,5% и 22,7%, по сравнению с 49,3% и 38,5% (p<0,05). Коэффициент окислительного стресса «K» на 5 и 10 сут лечения в основной группе был достоверно меньше, чем в контроле (Таблица 1). Следует отметить, что на 40-50 сутки лечения достоверно отличалась (р<0,05) частота рецидивирования ГК, соответственно 4,8% и 9,1%.

Рисунок №1.

Динамика среднего АД у больных ГК при лечении мексикором и в контроле
Рисунок №1. Динамика среднего АД у больных ГК при лечении мексикором и в контроле

На основании приведенных данных можно сделать заключение о том, что использование АО мексикора в комплексной терапии больных с кризовым течением гипертонической болезни приводило к сокращению сроков посткризовой стабилизации состояния, уменьшению частоты рецидивирования ГК в раннем постгоспитальном периоде, снижению выраженности окислительного стресса и повышало эффективность антигипертензивной терапии ГБ.

V. Эффективность АО терапии больных острым ИМ
Еще в 1984 году Ф.З. Меерсон предположил, что активация ПОЛ, закономерно возникающая при развитии ИМ, является ключевым звеном так называемой «липидной триады», посредством которой реализуется разрушение мембраны кардиомиоцита и повреждение клетки становится необратимым [12]. Логично предположить, что использование у больных ИМ антиоксидантов-кардиопротекторов может существенно замедлить или частично предотвратить процесс ишемической деструкции миокарда.

Сравнительная оценка клинического влияния АО-кардиопротекторов на течение крупноочагового ИМ проводилась нами у 130 больных в виде двух открытых, рандомизированных в параллельных группах исследований, с помощью эмоксипина (10 мг/кг/сут, 15 дней, 40 больных ИМ) и мексикора (7 мг/кг/сут, 10-15 дней, 90 больных ИМ). На момент рандомизации (первые 24 часа от момента развития ИМ) основные показатели 132 больных двух контрольных групп были равноценны показателям больным леченых АО. Базовая терапия исследуемых больных была практически идентична (обезболивание, антикоагулянты, антиагреганты, β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, нитраты, симптоматическая терапия по показаниям), у 42% больных проводилась тромболитическая терапия. У большинства пациентов (72%) был определен ИМ передней локализации.

Как показали наши исследования ПОЛ и эндогенной АОС у больных ИМ контрольных групп активация ПОЛ, закономерно возникающая при ИМ, является тем патогенетическим фактором, который во многом определяет клиническое течение заболевания, в частности возникновение острой сердечной недостаточности и ее прогрессирование, сложных нарушений ритма и проводимости, разрыва и аневризмы сердца [13,14].

Установлено, что эмоксипин и мексикор обладают практически одинаковой способностью значительно снижать содержание как первичных (ДК), так и вторичных (МДА) продуктов ПОЛ и уменьшать компенсаторный выброс эндогенного токоферола из тканей организма (Таблица 1).

Стабилизация процессов липопереокисления под влиянием АО-кардиопротекторов в первую очередь сказывалась на улучшении функции газообмена и сократительной способности сердца. Так, разовое введение эмоксипина в дозе 5 мг/кг приводило к значительному улучшению проницаемости альвеоло-капиллярной мебраны в отношении кислорода и уменьшению артериальной гипоксемии (Рисунок 2), а курсовое применение препарата (10мг/кг/сут) способствовало достоверному улучшению сократительной способности сердца.

Рисунок №2.

Динамика показателей газообмена у больных ИМ на фоне терапии эмоксипином
Рисунок №2. Динамика показателей газообмена у больных ИМ на фоне терапии эмоксипином

Более детально систолическая и диастолическая функция сердца были изучены нами при использовании у больных ИМ мексикора. В частности, применение препарата на протяжении острого периода ИМ значительно улучшало систолическую функцию сердца, что проявлялось в достоверной разнице основных показателей ее отражающих (фракции выброса, скорости циркулярного укорочения волокон, сердечного выброса), с соответствующими показателями больных контрольной группы. Так, достоверные межгрупповые различия (р < 0,05) по указанным параметрам выявлены начиная с 3-х сут ИМ, достигая 12-19% разницы на 10-е сут ИМ. Подобные благоприятные изменения были выявлены и при изучении в динамике показателей диастолической функции сердца, определяемых по скорости транссмитрального потока.

Восстановление систолической и диастолической функции мы связываем с улучшением функционального состояния так называемых «интактных» отделов сердца, компенсирующих своей деятельностью утрату сократимости некротизированных участков. Это подтверждается динамикой состояния зон акинезии и дискинезии у больных ИМ, где отслеживается восстановление сократимости отдельных участков сердца на фоне применения мексикора (переход пограничных зоне инфаркта сегментов из состояния акинеза в гипокинез, гипокинеза - в нормокинез) и отсутствие таковой у больных контрольной группы.

ВЫВОДЫ:

  1. Активация ПОЛ и недостаточность эндогенной антиоксидантной системы при ИБС и кризовом течении гипертонической болезни являются важными патогенетическими факторами развития заболеваний и тяжести их осложнений.
  2. Использование антиоксидантов-кардиопротекторов в комплексной терапии ИБС и гипертонического криза значительно улучшает клиническое течение заболевания и его прогноз.
  3. Существенным преимуществом мексикора, по сравнению с эмоксипином, является наличие у мексикора капсулированной формы, позволяющей проводить длительную терапию ИБС и гипертонической болезни.

Список литературы:

  1. Шахнович Р.М. Оптимизация энергетического метаболизма у больных ишемической болезнью сердца. Русский медицинский журнал 2001; Т.9, 15
  2. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М: Наука; 1972.
  3. Закирова А.Н. Корреляционные связи перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и микрореологических нарушений в развитии ИБС // Тер. Архив 1996; 9: 37-40.
  4. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс. М.: Наука; 2001.
  5. Лукъянова Л.Д. Метаболические эффекты 3-оксипиридина сукцината. Хим. фарм. журнал 1990; 8: 8-11.
  6. ACC/AHA/ACP-ASIM. Guidlines for the management of patients with chronic stable angina. J. Am. Coll.Cardiol. 1999, 33: 2092-2197
  7. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. М: Изд. Института биомедицинской химии РАМН; 1995.
  8. Pagleo D.E., Valentine W.N. Study of the quantitative and qualitative character of erythrocytes glutathione peroxidase. J. Lab. Clin. Med. 1967; 70:158-189
  9. Ланкин В.З., Гуревич С.М. Ингибирование переокисления липидов и детоксикация липоперекисей защитными ферментными системами при экспериментальном злокачественном росте. Докл. АН СССР. 1976; 3:705-708
  10. Давыдов Б.В., Полумисков В.Ю., Голиков П.П., Голиков А.П. Интегральная оценка баланса перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы. Клиническая лабораторная диагностика. М., 1991, 48-49
  11. Голиков А.П., Полумисков В.Ю., Давыдов Б.В. и соавт. Перекисное окисление липидов и основные факторы его активации у больных инфарктом миокарда. Кардиология 1989; 7: 53-59
  12. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. М.: Медицина; 1984
  13. Голиков А.П., Полумисков В.Ю., Лукьянов М.М., Давыдов Б.В. О патогенезе разрыва сердца при инфаркте миокарда. Терапевтический архив 1989; 9: 59-64
  14. Голиков А.П., Полумисков В.Ю., Овчинников В.Л., Давыдов Б.В. Антиоксиданты в патогенетической терапии инфаркта миокарда. М.: Респ. сб. науч. трудов НИИ СП им. Н.В. Склифосовского. Лечебная тактика в неотложной кардиологии; 1992: 12-23
Информация, представленная на этом сайте, не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения и не может служить заменой очной консультации врача. Все права на материалы данного сайта принадлежат ООО "ЭкоФармИнвест". Воспроизведение статей где либо без разрешения правообладателя запрещено.По всем вопросам пишите

Copyright © 2004-2016 ООО "ЭкоФармИнвест"

|Главная|Клинические исследования|Инструкция|Контактная информация|Вопросы и Ответы|Продажи|