Мексикор® - Область применения кардиология. Лечение нестабильной стенокардии, стабильной стенокардии, ИБС, инфаркта миокарда, атеросклероза, гипертонии.
Главная Статьи по кардиологии Статьи по кардиологии 2002 - 2007 гг.
  Публикации  Статьи

Терапевтический архив, №8, 2006

ЛИПИДСНИЖАЮЩЕЕ И АНТИОКСИДАНТНОЕ ДЕЙСТВИЕ МЕКСИКОРА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

Е. М. Клебанова, М. И. Балаболкин, В. М. Креминская, Л. Д. Смирнов
Кафедра эндокринологии ФППОв ММА им. И. М. Сеченова,
Институт биохимической физики им. Н. М. Эмануэля РАН

Цель исследования. Изучить влияние мексикора на состояние функциональной активности β-клеток, степень выраженности инсулиновой резистентности, состояние липидного обмена и показатели перекисного окисления липидов у больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа.

Материалы и методы. Обследовали 20 больных СД 2-го типа, которым после рандомизации на 2 группы провели двойным слепым методом лечение мексикором или назначали плацебо. Изучали в плазме крови уровни глюкозы натощак, иммунореактивного инсулина, гликозилиро-ванного гемоглобина, холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности, малонового диальдегида, диеновых конъюгатов, супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы и α-токоферола.

Результаты. При лечении мексикором статистически достоверно улучшается компенсация углеводного обмена по показателям уровня глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови, повышается функциональная активность β-клеток и снижаются степень выраженности инсулиновой резистентности, показателей липидного обмена и перекисного окисления липидов при повышении активности ферментов антиоксидантной защиты.

Заключение. Применение мексикора в комплексном лечении больных СД 2-го типа сопровождается статистически достоверным улучшением показателей углеводного и липидного обмена, перекисного окисления липидов, повышением активности ферментов антиоксидантной защиты, снижением степени выраженности инсулиновой резистентности и повышением показателей функциональной активности β-клеток.

К л ю ч е в ы е с л о в а: сахарный диабет, мексикор, липидснижающее и антиоксидантное действие

LIPID REDUCING AND ANTIOXIDANT ACTION OF MEXICOR IN PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS TYPE 2

Е.М. Klebanova, M.I. Balabolkin, V.M. Kreminskaya, L.D. Smirnov

Aim. To study mexicor effects on functional activity of beta-cells, insulin resistance, lipid metabolism and lipid peroxidation in patients with diabetes mellitus (DM) type 2.

Material and methods. Twenty patients with DM type 2 participated in a double blind randomized trial of mexicor vs placebo. Before and after therapy the following parameters were studied: plasma glucose before meal, immunoreactive insulin, glycosilated hemoglobin, cholesterol, triglycerides, LDLP and HDLP cholesterol, malonic dialdehyde, dienic conjugates, superoxide dismutase, catalase, glu-tathione peroxidase and alpha-tocopherol.

Results. Mexicor significantly improved compensation of carbohydrate metabolism by glucose and gly-cosylated hemoglobin in the blood, insulin resistance value, lipid metabolism and lipid peroxidation in activation of antioxidant enzymes.

Conclusion. Mexicor in therapy of DM type 2 improves carbohydrate and lipid metabolism, lipid peroxidation, activates antioxidant defence enzymes, functional activity of beta-cells, reduces insulin resistance.

Key words: diabetes mellitus, mexicor, lipid-lowering and antioxidant action

3-ГП - 3-гидроксипиридин
ОС - окислительный стресс
ИИР - индекс инсулиновой резистентности
ПОЛ - перекисное окисление липидов
ИРИ - иммунореактивный инсулин
СД - сахарный диабет
ЛПВП - липопротеиды высокой плотности
ФАБ - функциональная активность β-клеток
МДА - малоновый диальдегид
ХС - холестерин

Окислительный стресс (ОС) - это нарушение в организме баланса между прооксидантами и системой антиоксидантной защиты. ОС различной степени выраженности сопровождает дефицит инсулина или инсулинрезистентность, являющиеся одним из обязательных компонентов патогенеза сосудистых осложнений сахарного диабета (СД). ОС при СД может быть следствием:
а) повышенного образования реактивных оксидантов, образующихся при окислении как самих углеводов, так и углеводов, комплексирующихся с различными белками, а также в результате аутоокисления жирных кислот в триглицеридах, фосфолипидах и эфирах холестерина;
б) снижения активности антиоксидантной системы в организме, которая представлена глутатионом, глутатионпероксидазой, каталазой, супероксиддисмутазой, витаминами К, Е, С и другими антиоксидантами (таурин, каротсн, мочевая кислота и убиквинол);
в) нарушения ферментов полиолового обмена глюкозы, митохондриального окисления, обмена простагландинов и лейкотриенов и снижением активности глиоксалазы;
г) нарушения концентрации или обмена глутатиона и ионов некоторых металлов.

Кроме того, ишемия, гипоксия и псевдогипоксия тканей, наблюдаемые при СД, являются дополнительными факторами, способствующими повышенному образованию реактивных оксидантов в различных органах и тканях.

S. P. Wolff и соавт. [1-3] одними из первых показали, что основная роль в развитии сосудистых осложнений СД принадлежит неферментативному аутоокислительному гликозилированию и ОС, вызванному нарушением углеводного обмена. Указанные нарушения приводят к усилению процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и к изменению качественных характеристик липопротеидов с их накоплением в пенистых клетках, являющихся основой атеросклеротического поражения крупных сосудов. Модифицированные липопротеиды также принимают участие в повреждении эндотелиальных клеток, способствуя развитию микроангиопатии.

Свободнорадикальное окисление липидов является неотъемлемой частью многих жизненно важных процессов, протекающих в организме на всех уровнях: от регуляции активности внутриклеточных ферментов до регуляции сердечно-сосудистой системы, внешнего дыхания, нервной регуляции сократительной функции желудка, капилляров, скорости апоптоза и участия в экспрессии различных генов, ответственных за синтез белков, необходимых для обеспечения нормальных физиологических процессов и участвующих в развитии патологических процессов в структурах различных тканей организма. Свободные радикалы участвуют в переносе электронов флавиновыми элементами, обновлении состава липидов биомембран, окислительном фосфорилировании в митохондриях, митогенезе, проведении нервного импульса и др. Продуктами ПОЛ являются предшественники простагландинов и их производных - тромбоксанов и простациклина. Постоянно протекающие в клеточных мембранах реакции пероксидации способствуют обновлению их липидного состава и поддержанию соответствующей активности всех зависимых от липидов связанных с мембранами ферментов, к которым относятся практически все ферментные системы организма. ПОЛ, таким образом, является необходимым участником поддержания структурного гомеостаза организма. Для поддержания ПОЛ на определенном оптимальном уровне в организме действует несколько отличающихся по своим свойствам компонентов антиоксидантной системы [4, 5]. Этими компонентами являются антиоксиданты, которые представлены различными соединениями: витамины К, Е, С, мочевая, тиоктовая, или α-липосвая, и аскорбиновая кислоты, коэнзим Q, каротиноиды, билирубин, убихинон, супероксиддисмутаза (СОД), каталаза, глутатионпероксидаза, глутатионтрансфераза [6].

Одним из возможных путей профилактики сосудистых осложнений является применение лекарственных и некоторых других средств, направленное на уменьшение содержания свободных радикалов в организме или повышение активности антиоксидантной системы. Синтезированный 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат принадлежит к группе веществ, производных 3-гидроксипиридина (3-ГП), которые являются структурными аналогами соединений группы витамина В6 (пиридоксол, пиридоксаль, пиридоксамин), играющих важную роль в жизнедеятельности организма и выполняющих в нем роль физиологических антиоксидантов [7]. Исследования, проведенные данными авторами, показали, что производные 3-ГП ингибируют свободнорадикальное окисление липидов биомембран, активно реагируют с перекисными радикалами липидов, первичными и гидроксильными радикалами пептидов и белков, повышают активность антиоксидантных ферментов, ответственных за образование и расходование перекисей липидов и активных форм кислорода, стабилизируют мембранные структуры клеток, включая мембраны тромбоцитов и эритроцитов, ингибируют свободнорадикальные стадии синтеза простагландинов, катализируемых циклооксигеназой и липоксигеназой, обладают регулирующими липиды свойствами, нормализуя соотношения липидов в клеточных мембранах [8].

Мексикор является капсулированной формой упомянутого выше синтетического антиоксиданта 2-этил-6-метил-3-оксипи-ридина сукцината, который применялся нами в комплексном лечении больных СД 2-го типа. Известно, что в патогенезе сосудистых осложнений СД 2-то типа определенная роль принадлежит нарушению липидного обмена и ОС. Становится понятным, что для снижения частоты развития и степени выраженности сосудистых осложнений СД необходимо, помимо сахароснижающих средств, применять препараты, обладающие гиполипидемической и антиоксидантной активностью. К таким препаратам относится сравнительно недавно созданный препарат мексикор, который применяют в кардиологической практике как противоишемическое и антиатеросклеротическое лекарственное средство

Исследования последних лет показывают, что ПОЛ играет большую роль в патогенезе как самого СД, так и его поздних осложнений. ОС как следствие повышенного аутоокисления глюкозы приводит к увеличению количества свободных радикалов, которые оказывают цитотоксичсскос действие на мембраны клеток различных органов и тканей, включая эндотелий и другие клеточные элементы стенки сосудистого русла.

Исследованиями in vivo и in vitro установлено, что мексикор является антигипоксантом, мембранопротектором, ингибитором ПОЛ и свободно радикальных процессов, обладает антивоспалитсльным, антиамнестическим, анксиолитическим действием и повышает активность антиоксидантной системы организма, а также обладает регулирующим липидный обмен действием и применяется для коррекции его нарушений, которые почти постоянно выявляются у больных СД 2-го типа. Мексикор применяют также для лечения гипертонических кризов и острых нарушений мозгового кровообращения [9], вегетососудистой дистонии, при атеросклеротических поражениях мозга и воспалительных процессах различной этиологии.

В доступной нам литературе мы не встретили работ, посвященных применению мсксикора у больных СД 2-го типа для коррекции нарушений липидного обмена и ОС.

В этой связи представляло большой интерес проведение исследования с целью получения дополнительных данных о влиянии мексикора на функциональную активность β-клеток, инсулинрезистентность, липидный обмен, ПОЛ и активность ферментов антиоксидантной защиты. Получение этих данных необходимо для расширения клинических показаний к применению мексикора, в частности в целях нормализации липидного обмена, снижения интенсивности ПОЛ, улучшения компенсации СД, что должно положительно влиять на снижение темпа нарастания поражения сосудов при СД и способствовать снижению частоты развития сосудистых осложнений, инвалидизации и летальности, обусловленных этим заболеванием.

Материалы и методы

Исследование было проведено двойным слепым перекрестным методом у 20 больных СД 2-го типа, которых рандомизировали на две группы по 10 человек. Одной группе был назначен вначале прием мексикора в дозе 0,1 г 3 раза в день за 20 мин до еды, а второй - прием плацебо (капсулы, похожие на капсулы мексикора, но не содержащие активного вещества). Всем обследованным проводили определение показателей углеводного обмена (уровней глюкозы, гемоглобина и иммунорсактивного инсулина - ИРИ), индексов функциональной активности β-клеток (ФАБ) и инсулиновой резистентности (ИИР), показателей липидного обмена, уровней общего холестерина (ХС) триглицеридов и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП); показателей ПОЛ (малонового диальдегида - МДА - и диеновых конъюгатов) и показателей активности ферментов антиоксидантной защиты (уровни каталазы, глутатионпероксидазы, супероксиддисмутазы и церулоплазмина). Через 2,5-3 мес повторно проводили биохимическое исследование и больным, получавшим ранее мексикор, назначали плацебо, а больным, получавшим до этого плацебо, назначали мексикор.

Результаты и обсуждение

Влияние мексикора, применяемого после плацебо, на показатели углеводного обмена, ФАБ и ИИР у больных СД 2-го типа представлено в табл. 1.

Динамика показателей углеводного обмена, ФАБ и ИИР у 10 больных СД 2-го типа, получавших терапию мексикором, а затем плацебо, представлена в табл. 2.

Данные, представленные в табл. 1 и 2, показывают, что лечение мексикором сопровождается статистически достоверным снижением содержания глюкозы в сыворотке крови при одновременном снижении ИРИ в ней и повышении ФАБ. Улучшение компенсации углеводного обмена, наблюдавшееся у обследуемых больных по данным содержания глюкозы в крови (см. табл. 1 и 2), вероятнее всего, является результатом повышения утилизации периферическими тканями глюкозы, о чем свидетельствует достоверное уменьшение ИИР.

Содержание липидов, продуктов ПОЛ и активность ферментов антиоксидантной защиты у больных, получавших вначале плацебо, представлены в табл.3. Затем под влиянием лечения мексикором наблюдалось статистически достоверное снижение уровней липидов в сыворотке крови, показателей ПОЛ и повышение активности ферментов антиоксидантной защиты. Следует отметить, что на фоне приема плацебо уровни МДА и диеновых конъюгатов в плазме крови уже достоверно снижались, что, вероятнее всего, было обусловлено улучшением показателей углеводного обмена (достоверное снижение уровней гликогемоглобина А1 и глюкозы натощак), тогда как концентрация липидов в сыворотке при этом практически не изменялась.

Таблица №1

Состояние углеводного обмена, ФАБ и ИИР у 10 больных СД 2-го типа при приеме плацебо и затем мексикора.


Таблица №1. Состояние углеводного обмена, ФАБ и ИИР у 10 больных СД 2-го типа при приеме плацебо и затем мексикора.
Примечание. Здесь и в табл. 2: все различия после приема мексикора по сравнению с исходным уровнем достоверны (Р < 0,05).

Показатели липидного обмена, ПОЛ и активности ферментов антиоксидантной защиты у больных, вначале получавших мексикор, а затем плацебо, представлены в табл. 4.

Результаты проведенных исследований показывают, что мексикор оказывает гиполипидемическое действие у больных СД 2-го типа. В 1-й группе больных (вначале прием плацебо, а затем мексикора) содержание общего ХС и триглицеридов снизилось, а содержание ХС ЛПВП - повысилось (различия статистически достоверны). Это различие выявлено при сравнении уровней липидов натощак и после окончания приема мексикора. Наряду с этим лечение мексикором приводило к достоверному повышению активности ферментов антиоксидантной защиты. Активность глутатионпероксидазы, супероксиддисмутазы и каталазы после приема мексикора также статистически достоверно повысилась. В большей степени это относится к каталазе и супероксиддисмутазе, тогда как увеличение активности глутатионпероксидазы выражено в меньшей степени. Помимо этого, у обследованных больных было выявлено четкое снижение уровней МДА и диеновых конъюгатов, которые, как известно, являются показателями интенсивности ПОЛ в организме.

Таблица №2

Состояние углеводного обмена, ФАБ и ИИР у больных СД 2-го типа при приеме мексикора и затем плацебо.


Таблица №2. Состояние углеводного обмена, ФАБ и ИИР у больных СД 2-го типа при приеме мексикора и затем плацебо.

Практически аналогичные результаты были получены во 2-й группе, где вначале больные получали мексикор, а затем плацебо. После 2-2,5-месячного курса приема мексикора отмечено статистически достоверное снижение показателей ПОЛ (уровней диеновых конъюгатов и МДА) и повышение активности ферментов антиоксидантной защиты.

Таблица №3

Показатели углеводного и липидного обмена, показатели ПОЛ и системы антиоксидантной защиты у больных СД на фоне приема плацебо и мексикора.


Таблица №3. Показатели углеводного и липидного обмена, показатели ПОЛ и системы антиоксидантной защиты у больных СД на фоне приема плацебо и мексикора.
Примечание. Здесь и в табл. 4: * p < 0,05 по сравнению с исходным уровнем.

Таким образом, при лечении мексикором наблюдалось снижение содержания в сыворотке крови уровней общего ХС, триглицеридов, МДА и диеновых конъюгатов, а также повышение активности ферментов антиоксидантной защиты - супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы и каталазы, при одновременном повышении ФАБ, уменьшении степени выраженности инсули новой резистентности и улучшении компенсации СД, что подтверждалось снижением уровней гликемии и гликозилированного гемоглобина. В недавно опубликованной работе В. В. Аникина и соавт. [10] приведены данные о влиянии пробукола на состояние липидного обмена у больных СД 2-го типа в сочетании с гиперлипидемией. Сравнивая гиполипидемическое действие пробукола и мексикора, следует отметить, что если после 3-месячной терапии пробуколом отмечалось снижение уровней общего ХС на 13,4%, ХС липопротеидов низкой плотности на 18,8%, триглицеридов на 15,8%, ХС ЛПВП на 27,9%, то в нашем исследовании снижение вышеперечисленных показателей было более выраженным и составляло для общего ХС 21,4%, для триглицеридов 18,8%, а уровень ХС ЛПВП повысился на 5,04%.

Таблица №4

Показатели углеводного и липидного обмена, показатели ПОЛ и системы АОЗ у 10 больных СД при лечении мексикором и при приеме плацебо.


Таблица №4. Показатели углеводного и липидного обмена, показатели ПОЛ и системы АОЗ у 10 больных СД при лечении мексикором и при приеме плацебо.

Возможность коррекции мексикором состояния углеводного и липидного обменов, а также ОС (показатели ПОЛ и анти-оксидантной защиты), инсулиновой резистентности и функциональной активности (3-клеток у больных СД 2-го типа в проведенном нами исследовании установлена впервые.

Действие мексикора как препарата, обладающего антиоксидантной активностью, достигается за счет прямого влияния на снижение скорости ПОЛ, а также за счет повышения активности ферментов антиоксидантной защиты и уменьшения степени выраженности инсулиновой резистентности. Гиполипидемический эффект мексикора проявился снижением уровней ХС и триглицеридов в сыворотке крови обследованных больных. На фоне неизменяемой сахароснижающей терапии при применении мексикора отмечается улучшение компенсации СД за счет его влияния на уменьшение скорости гликолизирования белков, улучшения транспорта глюкозы в периферические ткани, вероятно, за счет активизации функции глкжозных транспортеров, в частности, глюкозного транспортера 4-го типа.

Таким образом, проведенное исследование четко показало, что мексикор, помимо гиполипидемического действия, обладает достаточно выраженным антиоксидантным эффектом, о чем свидетельствует повышение активности ферментов антиоксидантной защиты и снижение показателей ПОЛ. Уменьшение инсулиновой резистентности сопровождается компенсацией углеводного обмена при одновременном улучшении показателей ФАБ. Уменьшение содержания ИРИ в сыворотке крови отражает снижение функции островкового аппарата поджелудочной железы. Данная функция у больных СД 2-го типа постоянно повышена, что является компенсаторным ответом на снижение чувствительности к инсулину периферических тканей организма (печень, мышцы и жировая ткань). Достоверное уменьшение степени выраженности инсулиновой резистентности у наблюдаемых нами больных под влиянием лечения мексикором приводило к достоверному снижению гиперинсулинемии и улучшению ФАБ. Перечисленные эффекты мексикора позволяют считать, что препарат следует широко применять в комплексной терапии СД 2-го типа, особенно в случаях заболевания, сочетающегося с дислипидемией и выраженной инсулиновой резистентностью.

Выводы

1. Помимо гиполипидемического действия, мексикор обладает антиоксидантной активностью, что сопровождается снижением показателей ПОЛ и повышением активности ферментов антиоксидантной защиты.
2. Лечение мексикором сопровождается улучшением показателей компенсации углеводного обмена, а также снижением степени выраженности инсулиновой резистентности и улучшением показателей функциональной активности β-клеток поджелудочной железы.

Литература

  1. Wolff S. P., Dean R. Т. Glucose autoxidation and proteinmodification: the potential role of "autoxidative glycosylation"in diabetes mellitos. Biochem. J. 1987; 245: 243-250.
  2. Wolff S. P., Jiang Z. Y., Hunt J. V. Protein glycation and oxi-dative stress in diabetes mellitus and ageing. Free Radic. Biol.Med. 1991; 10: 339-352.
  3. Wolff S. P. Diabetes mellitus and free radicals. Br. Med. Bull.1993; 49: 642-652.
  4. Барабой В. А., Брехман И. И., Голоткин В. Г., КудряшовЮ. Б. Перекисное окисление и стресс. СПб.: Наука; 1992.
  5. Барсель В. А., Щедрина И. С, Вахляев В. Д. и др. Состояние системы перекисного окисления липидов у больныхишемической болезнью сердца. Кардиология 1998; 5: 18-20.
  6. Панкин В. 3., Тихазе А. К., Каминный А. И., Беленков Ю. Н.Антиоксиданты и атеросклероз: Критический анализ проблемы и направление дальнейших исследований. Патогенез 2004; 1: 71-86.
  7. Смирнов Л. Д., Дюмаев К. М. Бета-оксипроизводные азотистых гетероциклов. Синтез, ингибирующая активностьи биологические свойства. Хим.-фарм. журн. 1982; 4: 28-44.
  8. Смирнов Л. Д., Столяров Л. Г. и др. Лекарственные препараты на основе синтетических антиоксидантов: Фармакология, химия, технология. Рос. хим. журн. 1998; 6: 114-119.
  9. Голиков А. П., Голиков П. П., Давыдов Б. В. и др. Влияниемексидола на состояние окислительного стресса у больных гипертонической болезнью, осложненной гипертоническим кризом по церебральному варианту. Кардиология2002; 3: 25-29.
  10. Аникин В. В., Савин В. В., Лупанов В. П., Разыграев Р. А. Влияние пробукола на электрофизиологические параметры сердца у больных стенокардией, сочетающейся с ги-перлипидемией и сахарным диабетом типа 2. Тер. арх. 2000; 8: 28-30.
Информация, представленная на этом сайте, не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения и не может служить заменой очной консультации врача. Все права на материалы данного сайта принадлежат ООО "ЭкоФармИнвест". Воспроизведение статей где либо без разрешения правообладателя запрещено.По всем вопросам пишите

Copyright © 2004-2016 ООО "ЭкоФармИнвест"

|Главная|Клинические исследования|Инструкция|Контактная информация|Вопросы и Ответы|Продажи|