Мексикор® - Область применения кардиология. Лечение нестабильной стенокардии, стабильной стенокардии, ИБС, инфаркта миокарда, атеросклероза, гипертонии.
Главная Статьи по кардиологии Статьи по кардиологии 2002 - 2007 гг.
  Публикации  Статьи

Журнал "Кардиоваскулярная терапия и профилактика", 2004, №6, Часть 2

АНТИОКСИДАНТЫ - ЦИТОПРОТЕКТОРЫ В КАРДИОЛОГИИ


А.П. Голиков, В.Ю. Полумисков, В.П. Михин, С.А. Бойцов, М.М. Лукьянов, Б.В. Давыдов, Д.В. Руднев, А.А. Фролов, Е.Н. Богословская
Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва, Россия
Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ, Москва, Россия
Курский государственный медицинский университет, Россия


Сформировавшаяся в последние десятилетия прошлого века концепция о важной роли свободнорадикального перекисного окисления липидов (ПОЛ) в патогенезе основных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) делает оправданным и перспективным включение в комплексную терапию ИБС и гипертонической болезни антиоксидантов - цитопротекторов (АО) [2,3,10]. Многочисленные рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые клинические исследования, выполненные в 90-е годы XX века на больших контингентах [17,19], с использованием в ряде случаев ангиографического контроля для документального подтверждения уменьшения стенозирования коронарных сосудов[15], достаточно убедительно продемонстрировали положительный эффект α-токоферола и других АО на течение и исход CCЗ. Однако результаты закончившегося в 2002 году многоцентрового «Исследования защиты сердца» (HPS) показавшие, что применение витаминов-антиоксидантов не влияет на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний[14], произвели среди медицинской общественности эффект «разорвавшейся бомбы», поставив под сомнение саму необходимость АО - терапии ССЗ [1,8,16].

Не располагая здесь возможностью критического анализа причин неоднозначности полученных результатов по применению АО-витаминов у больных CCЗ, тем более, что ранее он на высоком уровне проведен В.З. Ланкиным и соавт. [12], в настоящем сообщении нами сделана попытка по возможности кратко отразить собственный опыт использования АО в терапии ИБС и гипертонической болезни.

Цель работы - оценка сравнительной эффективности ряда природных (токоферола ацетат) и синтетических (дибунол, эмоксипин, мексикор) АО-цитопротекторов в терапии острого коронарного синдрома, хронических форм ИБС и гипертонического криза.

Материалы и методы
Клиническое изучение указанных препаратов выполнено путем открытых, рандомизированных в параллельных группах исследований. Количество больных крупноочаговым инфарктом миокарда (ИМ) леченых АО составило 220 чел (средний возраст 54,5±1,1 года), стабильной стенокардией напряжения II-III ФК (ССН) 28 чел (длительность заболевания 3,8+0,6 года, средний возраст 54,7+3,5 г), нестабильной стенокардией (НС) 78 чел (средний возраст 50,8±1,5 г.); АО-терапия гипертонического криза (ГК) проведена у 42 больных (средний возраст 57,0±1,1 лет). Контрольные группы составили 235, 24, 98 и 77 пациентов с соответствующей патологией, по основным клинико-анамнестическим параметрам репрезентативных больным основных групп. Комплексное обследование больных включало в себя (в зависимости от вида заболевания и задач исследования): оценку величины ИМ (ЭхоКГ и/или прекордиальная электрокардиотопография), центральной гемодинамики и сократительной функции сердца (ЭхоКГ, интегральная реография); газообмена и кислород-транспортной функции крови; анализ нарушений ритма и проводимости (холтеровское мониторирование); суточное мониторирование АД и общепринятые клинические, биохимические и лабораторные методы исследования гомеостаза по стандартным методикам.. У больных ССН дополнительно оценивали физическую толерантность методом парных велоэргометрий с расчетом пороговой мощности.

У всех больных производили определение липидного профиля крови; продуктов ПОЛ - малонового диальдегида (МДА) и диеновых конъюгатов (ДК); а также оценку состояния эндогенной АО системы. Уровень ДК и α-токоферола (ТФ) определяли в гексановом экстракте плазмы крови путем фотометрии при λ=233 нм (для ДК) и флуорометрии при λγ=295 нм и λфл=330 нм (α-токоферола) в пересчете на 1 мг липидов плазмы крови. Активность ключевого АО фермента крови - глютатионпероксидазы (ГПО) в эритроцитах больных ССН оценивали по методу [18] в модификации [11], измеряя кинетику образования окисленного глютатиона при окислении НАДФ в сопряженной глютатионредуктазной системе, с использованием гидроперекиси третбутила в качестве субстрата, на спектрофотометре при λ=360 нм. За единицу активности фермента принимали его количество, необходимое для окисления одного мкмоля восстановленного глютатиона в 1 мин и выражали в ед. акт./1г.Hb. Расчет коэффициента «K», отражающего баланс перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы [9], производился по следующей формуле:

где, ДК - диеновые конъюгаты; МДА - малоновый диальдегид;
СО - степень окисленности; ТФ - токоферол; ЦП - церулоплазмин;
i - исследуемая проба; n - норма
Полученные результаты обработаны статистически, с использованием разностного метода Стьюдента, критериев χ2и одностороннего критерия Фишера.

Таким образом, про- и антиоксидантная системы находятся в состоянии динамического равновесия, что поддерживается определенной организацией плазменных и клеточных липидов, динамической системой обмена мембранных фосфолипидов и холестерина, определяющих исходный уровень жесткости и окисляемости клеточных мембран.

Чрезмерная активация свободнорадикальных процессов влечет за собой целый каскад негативных реакций и патологических процессов, лежащих в основе ряда заболеваний. Среди наиболее изученных на сегодняшний день свободнорадикальных патологий являются атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония, в развитии которых большое значение приобретает неконтролируемая генерация пероксидов. Исходная активация свободнорадикальных процессов при атеросклерозе обусловлена снижением активности естественных антиоксидантных ферментов и дефицитом природных антиоксидантов, а также наличием дислипидемии, при которой содержащиеся в высокой концентрации в крови атерогенные липиды служат легким субстратом для перекисного окисления.

Результаты и обсуждение
Влияние АО на ПОЛ и эндогенную АО-систему у больных ИБС и ГК
Как видно из данных представленных в таблице 1, интенсификация процессов ПОЛ (нарастание в плазме крови ДК и МДА) и недостаточность эндогенной АО-системы (увеличение коэффициента «К», снижение активности ГПО) наблюдается при всех формах ИБС и кризового течения гипертонической болезни, достигая максимальной степени выраженности при развитии острого ИМ. Однако необходимо отметить, что если у больных ССН и НС дисбаланс ПОЛ/АОС обусловлен главным образом недостаточностью систем ферментативной и неферментативной антиоксидантной защиты (гипоантиоксидантемией) и гиперлипопероксидемией [10,12], то у больных ГК и ИМ существует ряд других механизмов активации ПОЛ, усугубляющих дисбаланс про- и антиоксидантных систем. Ранее нами было установлено [5], что в остром периоде ИМ активация ПОЛ зависит преимущественно от выраженности стресс-реакции и степени артериальной гипоксемии и опосредована в первую очередь нарушениями газообмена в малом круге кровообращения и выраженностью лейкоцитарной реакции. В подостром периоде и в фазу рубцевания ИМ появление повторного пика интенсификации ПОЛ связывается с явлениями недостаточности кровообращения (циркуляторной гипоксией) и аутоиммунной реакцией организма в ответ на активацию репаративных процессов, а также с истощением компенсаторных возможностей эндогенной АО-системы. По-видимому, именно циркуляторная гипоксия (следствие острой застойной левожелудочковой недостаточности) и выраженная стресс-реакция, как правило, сопровождающие течение крупноочагового ИМ и осложненного ГК, являются теми факторами активации ПОЛ, которые определяют необходимость включения антиоксидантов в комплексную терапию этой острой кардиологической патологии.

Таблица №1.

Состояние параметров свободнорадикального окисления липидов крови больных ИБС на фоне антиоксидантной терапии (M±m)

* статистически значимые отличия (р<0,05) показателей от нормы;
** межгрупповые статистически значимые отличия (р<0,05)

Использование АО в комплексной терапии изучаемых заболеваний оказывало существенное влияние на уровень продуктов ПОЛ и состояние баланса ПОЛ/АОС (Таблица 1), причем антиоксидантная активность апробированных синтетических АО (дибунола, эмоксипина, мексикора), оцениваемая по содержанию ДК и МДА в плазме крови и коэффициента «К», была значительно выше (в 1,5-2 раза), чем при использовании у больных витамин Е - ТФ ацетат.

Особенно заметными различия в ингибирующей активности природных и синтетических АО были при остром ИМ. Так, у больных ИМ получавших токоферола ацетат (дозы и схемы и применения АО-препаратов приведены ниже), возрастание ДК в плазме крови было более выражено, чем у больных получавших эмоксипин и мексикор и не отличалось достоверно от контрольной группы. Это может быть обусловлено несколькими причинами. Во-первых, использованный нами токоферола ацетат формально антиоксидантом не является, так как для его превращения в активную форму необходима замена ацетатной группы на оксигруппу. Во-вторых, ТФ взаимодействует с радикалами липидов и в меньшей степени с активными формами кислорода [2,3], что определяет более слабую, по сравнению с эмоксипином и мексикором, способность ТФ ингибировать процесс ПОЛ на начальных этапах его активации, до момента образования ДК.

Мексикор в комплексной терапии стабильной стенокардии напряжения
Обследовано 2 рандомизированные группы мужчин (52 чел, 42-59 лет), больных ССН II-III ФК, длительно (более 6 мес.) принимающих пролонгированные нитраты. На фоне продолжающейся терапии нитратами, больные в течение 2-х мес принимали мексикор (метилэтилпиридинола сукцинат) в капсулах по 0,3 г/сут (28 больных). В контрольную группу вошли 24 больных принимавших плацебо. У больных до начала терапии, к концу 1-го и 2-го мес лечения, через 1 и 2 мес после окончания приема мексикора проводилось суточное холтеровское мониторирование с оценкой частоты, продолжительности периодов ишемии и суммарного интеграла смещения сегмента ST, а также отношение суточного количества болевых/безболевых периодов ишемии; методом парных велоэргометрий оценивали физическую толерантность с расчетом пороговой мощности (ПМ) и объема выполненной работы (ВР) на последнем этапе нагрузки, учитывали суточную частоту ангинозных приступов, число потребляемых в неделю таблеток нитроглицерина, определяли липидный профиль крови.

В исходном состоянии на фоне антиангинальной терапии нитратами как в основной, так и в контрольной группах отмечена сниженная толерантность к физической нагрузке (ПМ - 84,6+7,9 вт и 81,7+6,2 вт, соответственно), частота периодов ишемии в основной и контрольной группах составляла 8,1+0,4 и 8,7+0,4 в сут, их продолжительность соответственно 780,7+22,1 сек/сут и 840,7+27,2 сек/сут, суммарный интеграл смещения сегмента ST - 197 +5,1мв х сек/сут и 211,4+6,9 мв х сек/сут.

Отношение болевых/безболевых периодов ишемии в сутки в основной группе составило 1,76+0,11, контрольной - 1,97+0,13. Полученные результаты свидетельствовали о недостаточной антиангинальной эффективности потребляемых больными нитратов.

Анализ результатов применения мексикора в сочетании с пролонгированными нитратами показал, что в группе больных, получавших мексикор, наблюдалось статистически значимое повышение ПМ: к 1-му мес - на 32,3%, ко 2-му мес - на 37,4 % (р<0,05) в сравнении с исходным уровнем и при сравнении с контрольной группой (по критерию χ2, р<0,05). После отмены препарата величина ПМ сохранялась на уровне достоверно (р<0,05) превышающем исходный. Объем выполненной работы (ВР) в результате сочетанной терапии мексикором также увеличился (Рисунок 1): к 1-му мес лечения на 48,2%, ко 2-му - на 91,8%. Через 1 мес после отмены мексикора на фоне продолжающегося приема нитронга ВР превышала исходный уровень на 23,1%, через 2 мес. - на 26,3%. С 1-го мес сочетанной терапии мексикором отмечено уменьшение частоты (на 39,6% к 1-му, на 55,4% ко 2-му мес) и продолжительности (на 57% к 1-му, на 67,8% ко 2-му мес) периодов ишемии при холтеровском мониторировании. В результате 2-х мес терапии мексикором соотношение числа болевых и безболевых периодов ишемии существенно уменьшилось (на 24,0%, по критерию χ2, р<0,05) и составило 1,33+0,08, в контрольной группе значение указанного параметра не изменилось (1,82+0,13). За период лечения мексикором сократилась величина суммарного интеграла депрессии ST за сутки (на 67,1%), причем указанные параметры сохранялись на достигнутом уровне и достоверно отличались от их исходных значений в течение 2-х мес после отмены мексикора.

Рисунок №1.

Величина выполненной работы на пороговом этапе ВЭМ на фоне
терапии мексикором и нитронгом у больных ССН.
Рисунок 1. Величина выполненной работы на пороговом этапе ВЭМ на фоне  терапии мексикором и нитронгом у больных ССН.

Под влиянием терапии мексикором сократилось количество принимаемых больными таблеток нитроглицерина в неделю: к 1-му мес. на 60,8%, ко 2-му - на 70,5%.После отмены мексикора низкий уровень потребления нитроглицерина в сравнении с исходным (р<0,05) сохранялся в течение 2-х мес.

Кроме того, при длительном применении у больных ССН мексикор оказывал нормализующее влияние на соотношение про- и антиатерогенных фракций липидов крови, ощутимо снижая концентрацию ТГ и ХСЛОНП (на 16-18%), при одновременном повышении ХСЛВП на 13% (р<0,01).

Прием плацебо не отразился на величине исследуемых показателей.

Полученные результаты свидетельствуют о сокращении глубины и продолжительности ишемии на фоне приема мексикора у больных стабильной стенокардией и способности препарата сохранять эффект последействия в течение 2-х мес.

12
Информация, представленная на этом сайте, не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения и не может служить заменой очной консультации врача. Все права на материалы данного сайта принадлежат ООО "ЭкоФармИнвест". Воспроизведение статей где либо без разрешения правообладателя запрещено.По всем вопросам пишите

Copyright © 2004-2016 ООО "ЭкоФармИнвест"

|Главная|Клинические исследования|Инструкция|Контактная информация|Вопросы и Ответы|Продажи|